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Probióticos no Câncer

Nutricionista Anna Christina Castilho
Nutricionista Clínica do IMeN – Instituto de Metabolismo e Nutrição
Especialista em Nutrição Clínica
Especialista em Fisiologia do Exercício pela UNIFESP/EPM

Dr. Celso Cukier
Cirurgião do aparelho digestivo e Nutrólogo
Mestre pela FM - USP
Diretor do IMeN – Instituto de Metabolismo e Nutrição

Dr. Daniel Magnoni
Cardiologista e Nutrólogo
Mestre pela EPM – UNIFESP
Secretário Geral Permanente da Federação Latino Americana de Nutrição Parenteral e Enteral
Diretor do IMeN – Instituto de Metabolismo e Nutrição

Introdução:

A preocupação da sociedade em incorporar alimentos saudáveis aos seus hábitos nutricionais cotidianos faz parte da nossa realidade. Os alimentos não são mais vistos como uma forma de saciar a fome, de prevenir doenças causadas pela dieta deficiente e de prover ao ser humano os nutrientes necessários à construção, manutenção e reparo de tecidos. Os alimentos têm-se tornado o principal veículo para nos transportar para uma saúde ótima e bem-estar 1 .

Nos últimos anos vem crescendo o interesse da população e da comunidade científica, por alimentos com propriedades funcionais específicas.

Neste contexto tem-se verificado um interesse grande por parte dos consumidores nos efeitos benéficos para a saúde, de determinados alimentos, contendo componentes com atividade fisiológica/biológica para além dos nutrientes, os chamados alimentos funcionais, alimentos desenhados ou nutracêuticos 2,3 .

O grupo dos probióticos está incorporado de forma muito incisiva nessa nova fase da dietoterapia. Referendados pelo conceito da medicina baseada em evidências, conduzem à clara necessidade de incluí-los na prescrição rotineira em saúde e nutrição. A compreensão desta capacidade probiótica representa uma oportunidade importante no tratamento de desordens intestinais, câncer, síndrome metabólica, entre outras condições clínicas.

O profissional de saúde, notadamente aquele relacionado à dietoterapia, deve receber informações claras sobre a atuação clínica desse grupo de nutrientes, podendo, de forma cientificamente embasada, incorporá-lo no rol de ferramentas da prescrição 4 .

Alimento funcional e Probiótico:

Segundo o “Institute of Medicine of the U.S National Academy of Sciences”, qualquer alimento ou ingrediente alimentar que possa exercer efeito benéfico no organismo pode ser considerado alimento funcional 5 .

O termo alimento funcional foi introduzido no Japão em meados dos anos de 1980 1 e até esta data, era o único país que havia formulado um processo de regulação específico para os alimentos funcionais, conhecidos como Alimentos para Uso Específico de Saúde - FOSHU (“Foods for Specified Health Use”). Estes alimentos são qualificados e trazem um selo de aprovação do Ministério da Saúde e Previdência Social japonês 2 . Atualmente, cerca de 250 produtos estão licenciados como alimentos FOSHU no Japão e desde 1999 este mercado tem mostrado um imenso crescimento, graças às empresas e coorporações internacionais que investiram em publicidades e projetos educacionais para a população 6,7 .

Dentre as inúmeras classes de alimentos funcionais estão os chamados probióticos que são alimentos processados com microrganismos vivos que ingeridos exercem efeito benéfico na flora bacteriana do hospedeiro.

Os primeiros estudos científicos sobre probióticos datam do começo deste século com o trabalho de Metchnikoff, do Instituto Pasteur. Esse investigador postulou que os probióticos produziam efeitos benéficos no hospedeiro, porque antagonizavam bactérias perniciosas no intestino 8,9 . A hipótese inicial sobre os probióticos propunha que as cepas bacterianas que aderissem à superfície da mucosa intestinal de forma mais eficiente seriam mais benéficas para os seus portadores 10 .

O termo probiótico foi definido inicialmente como: “organismos vivos que quando ingeridos exercem efeito benéfico no balanço da flora bacteriana intestinal do hospedeiro” e ampliado posteriormente para: “organismos vivos que quando ingeridos em determinado número exercem efeitos benéficos para a saúde” 11 . A definição atual é a seguinte: "suplemento alimentar microbiano vivo, que afeta de forma benéfica seu receptor, através da melhoria do balanço microbiano intestinal" 8,10 .

O grupo dos probióticos merece atenção especial, uma vez que estudos comprovam que esses alimentos têm efeito sobre o equilíbrio bacteriano no intestino e, desta forma, atuam no controle de doenças 12 . Escherich, um reconhecido cientista, afirmou que a interação entre o hospedeiro e as bactérias é muito importante e que a competição da microbiota intestinal é essencial para a saúde e bem estar do ser humano 13 .

Probióticos

Fonte:http://www.nature.com/nsu/040202/040202-1.html

Os probióticos podem ser componentes de alimentos industrializados e têm sido crescentemente utilizados em leites fermentados, iogurtes e outros produtos alimentícios; ou encontrados em produtos farmacêuticos, na forma de pó ou cápsulas 14 .

Probióticos são produtos que carreiam, na forma viável, bactérias de origem intestinal humana, para o consumo humano, e bactérias de origem intestinal animal específico para o consumo desta espécie animal. Estes produtos têm como finalidade principal manter a microbiota intestinal que foi, de algum modo, desbalanceada por tratamentos com antibióticos, quimioterapia, radioterapia ou por situações de estresse metabólico 15 .

A manutenção da microflora intestinal relaciona-se ao antagonismo de agentes patógenos, ao efeito de barreira microbiana e à modulação de funções imunológicas pelo intestino saudável 10,11,16 .

Os probióticos devem apresentar algumas características específicas como: serem habitantes normais do intestino, reproduzirem-se rapidamente, produzirem substâncias antimicrobianas, resistirem ao tempo entre a fabricação, comercialização e ingestão do produto, devendo atingir o intestino ainda vivos 17,18 .

Dentre os efeitos fisiológicos exercidos pelos probióticos citam-se:

1. Competição bacteriana e inibição de bactérias intestinais indesejáveis por produção de substâncias bactericidas (lactobacilos) inibindo, por exemplo, Escherichia coli e Salmonella ; ou por adesão à mucosa e multiplicação, competindo e inibindo a fixação de patogênicos.

2. Ativação da imunidade humoral e celular, pois parecem aumentar a atividade fagocitária, a síntese de imunoglobulinas (IgA) e a ativação dos linfócitos T e B.

3. Ação antiinflamatória e reguladora do SI por meio de redução de citoquinas, redução da reação de hipersensibilidade e por aumento da atividade fagocitária.

4. Ação na barreira intestinal

5. Aumento da digestibilidade da lactose por aumento da enzima beta galactosidase que facilita a ação da lactose.

Microflora Intestinal:

O intestino é um ecossistema extremamente complexo formado por três componentes principais, que estão em permanentes trocas entre si: a barreira mucosa, o sistema imunológico local (GALT – tecido linfóide associado ao intestino) e a microflora.

A microflora intestinal desenvolve-se em etapas durante a vida do hospedeiro, sob a influência dos alimentos, do estado clínico e das condições ambientais. A flora encontrada no intestino adulto permanece surpreendentemente estável no decorrer do tempo.

O curto espaço de trânsito através do intestino delgado não permite maior crescimento bacteriano. Ao contrário, no cólon, onde o tempo de trânsito (entre outros fatores), ocorre, o estabelecimento de uma microflora bastante rica 19 .

A microflora de um humano adulto consiste em uma biomassa de mais de 100 trilhões de bactérias com mais de 400 espécies diferentes que estão sempre em intensa atividade, principalmente no cólon, têm papel fisiológico importante no hospedeiro 20 .

A população dominante compreende as bactérias estritamente anaeróbias: Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus . Estas quatro espécies são encontradas em concentrações entre 10 8 e 10 11 cfu/g (unidades formadoras de colônias), em todos os seres humanos. As espécies mais numerosas são as Bacteróides (Gram-negativas) e, em seguida, as Bifidobactérias (Gram-positivas).

A população subdominante compreende bactérias pertencentes às espécies Streptococcus e Lactobacillus e, em menor grau, Enterobacteriaceae , Clostridium , e as leveduras, que são encontradas em concentração entre 104 e 108 cfu/g.

A distribuição de bactérias indentificadas ao longo do tubo digestório encontra-se na tabela I:

Distribuição das espécies de bactérias no tubo gastrointestinal 21

Local

Bactérias identificadas

Cavidade oral

 

Estômago

 

Íleo

 

Cólon

200 espécies

 

Helicobacter

 

108 Bactéria 8 cfu/ml

 

10 10-12 cfu/ml

Bacteróides

Peptostreptococcus

Eubacterium

Bacillus

Fusobacterium

Clostridium

Lactobacillus

Enterococcus

Enterobacter

 

A implantação intestinal das diferentes cepas bacterianas ocorre de tal forma que ela é regulada pelo meio intestinal, que por sua vez, se altera à medida que sucessivamente se estabelecem novos grupos bacterianos 22 .

Dentre as diferentes espécies de bactérias, as que produzem ácido láctico sempre fascinaram os pesquisadores em razão dos efeitos fisiológicos que exercem na saúde dos seres humanos e animais, cada uma apresentando uma variedade de benefícios 10,23 .

As bactérias produtoras de ácido láctico, morfologicamente são divididas em coccus e bacilos. São classificadas de acordo com as condições de crescimento e também de acordo com o tipo de fermentação do ácido láctico. Distribuídas na natureza em grande quantidade, nem todas sobrevivem no intestino humano. Para atingir e sobreviver no intestino devem ser resistentes ao ácido gástrico, ao suco biliar e, além disso, ter afinidade com o tubo gastrointestinal.

O Lactobacillus casei cepa Shirota , isolado pelo médico Minoru Shirota em 1930, no Japão, deu origem ao primeiro alimento probiótico utilizado na produção de leites fermentados e bebidas lácteas ácidas.

Em estudo de Yuki et al (1999) observou-se que após ingestão de Lactobacillus casei Shirota ocorreu recuperação de 10 7 bactérias por grama nas fezes, indicando que sobrevivem e se multiplicam no tubo gastrintestinal após ingestão de leite fermentado 24 .

Para o intestino manter suas funções ótimas, o equilíbrio entre as bactérias da microflora deve ser mantido, porém alguns fatores exercem efeitos nocivos contra a microflora probiótica, gerando uma sobrecarga no sistema imunológico e a consequente quebra da homeostase intestinal 25 .

Ocorrendo o desequilíbrio na flora intestinal, as bactérias patogênicas, exógenas e endógenas podem se desenvolver, contribuindo para o surgimento de infecções. Algumas bactérias podem produzir efeito nocivo à saúde do hospedeiro como resultado de várias formas de atividades enzimáticas. A atividade beta-glicuronidase deste tipo de flora pode aumentar resultando na liberação de substâncias potencialmente carcinogênicas 26 . Isto também é válido para algumas enzimas envolvidas no metabolismo do nitrogênio, que podem resultar na degradação do triptofano, indol, nitratos e aminas secundárias, para derivativos com potencial carcinogênico.

Aplicações Clínicas do uso de probióticos no Câncer:

O câncer é uma das doenças mais temidas cujos fatores de risco associados hereditários e ambientais 27 . Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), o câncer atinge a cada ano pelo menos 9 milhões de pessoas e mata cerca de 5 milhões, sendo hoje a 2ª causa de morte por doença na maioria dos países 28 .

Os probióticos e o uso de leites fermentados levaram ao desenvolvimento mais lento de câncer induzido 29 e podem combater o crescimento de células cancerígenas no intestino, bexiga e estômago, apresentando efeitos antitumorais 30 . Esses efeitos são atribuídos à inibição da atividade mutagênica provocada pela diminuição de enzimas implicadas na geração de substâncias carcinogênicas e/ou mutagênicas 31 .

Em humanos foi relatado que a ingestão de iogurtes, leites fermentados ou bactérias produtoras de ácido láctico, altera a atividade de macrófagos, células T e células B, provocando alterações de diversos parâmetros imunológicos. Também foi demonstrado que a ingestão de leite fermentado estimula a produção de citocinas (por exemplo Interferon gama – IFN ? ) pelos linfócitos, proliferação de linfócitos B e células natural Killer, produção de anticorpos IgM e IgG para antígenos específicos e atividade fagocitária dos leucócitos 32,33,34 .

É fato conhecido que animais e humanos portadores de câncer apresentam redução em sua imunidade, em razão da presença do tumor. A ativação de células T suprimidas pode representar uma grande preocupação do ponto de vista de prevenção de recorrência do câncer. Em geral, a resposta imunológica a células cancerígenas ocorre pelo mecanismo apresentado na figura 1:

Figura 1- Lactobacillus casei e efeitos anticarcinogênicos

macrófagos Compilado de KATO I. Immunopotentiating Action of Lactobacillus. Intestinal Flora and Immunity.

Spacial 20th anniversary edition of Healthist (1997).

 

IL – Interleucina Ativação

IFN – Interferon Produção de citocinas

CFN – colony stimulating faction Estímulo de crescimento e diferenciação

Citotoxidade

 

Os efeitos atribuídos aos probióticos, quanto à ação carcinogênica, tem resultados controvérsos e bastante conflitantes. A maioria dos estudos realizados são sobre câncer de cólon e alguns sobre câncer de mama e bexiga 36 . Seus efeitos dependem do tipo de cepa utilizada, método de administração e tipo de célula cancerígena estudada 37 . Sabe-se que, a infusão de Lactobacillus casei Shirota também apresenta vantagens sobre o sistema imunológico do hospedeiro.

Evidências em animais:

Em camundongos e ratos, os efeitos da administração oral de bactérias produtoras de ácido láctico e leite fermentado sobre o sistema imunológico bem como a resposta imune a patógenos exógenos têm sido estudados. Foi descoberto que a ingestão de leite fermentado com espécies de bactérias produtoras de ácido láctico, incluindo Lactobacillus casei , Lactobacillus acodophilus e Bifidobacterium longum , aumenta as células secretoras que produzem IgA, a atividade de macrófagos, o nível de IgG sérica, e anticorpos específicos contra determinados patógenos. Saucier et al 38 observaram que a alimentação de camundongos por 13 dias com leite fermentado (8 espécies de bactérias produtoras de ácido láctico) reduziu a taxa de mortalidade na presença de infecção por Klebsiella pneumoniae e aumentou o nível sérico de IgG. Nader de Macias et a 39 relataram que animais infectados com Shigella sonnei e alimentados com leite fermentado com L.acidophillus sobreviveram por mais tempo e apresentaram anticorpos (anti- Shigella ) mais elevados no soro e no conteúdo intestinal em relação ao grupo controle não-tratados. Perdigon et al 40 demostraram que a administração oral de L casei inibiu o crescimento de fibossarcoma após inoculação em camundongos e que este efeito estava significativamente relacionado à dose e ao momento de tratamento.

Células ou componentes celulares de algumas bactérias são conhecidos por atuar como modificadores da resposta biológica. Por exemplo, o bacilo Calmette-Guerin e Propionibacterium acnes podem suprimir o crescimento de vários tumores e ativar respostas imunológicas nos hospedeiros.

Foi descoberto que células mortas do L casei Shirota isoladas no intestino humano exibem maior atividade antitumoral contra tumores transplantáveis em camundongos e ratos do que preparações equivalentes de outros lactobacilos. Após administração intraperitoneal ou intravenosa a camundongos e ratos, as células mortas do L casei Shirota exercem efeito antitumoral e antimetastático e aumentam acentuadamente a resistência do hospedeiro a infecções 41-44 .

Existe uma grande diferença na atividade imunológica entre camundongos isentos de microorganismos no tubo digestório e aqueles com a microflora normal, indicando que a flora intestinal desempenha importante papel na maturação do sistema imune. A administração de lactobacilos com atividade imunopotenciadora no intestino, parece influenciar positivamente a imunidade do hospedeiro.

O L.casei Shirota suprimiu a carcinogênese quimicamente induzida e o crescimento de tumores transplantáveis e experimentais em ratos e um dos possíveis mecanismos destes efeitos é a ativação da imunidade antitumoral do hospedeiro.

Culturas probióticas como Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus salivares ou Bifidobacterium longum na dieta de ratos com câncer de cólon, reduziu a incidência do tumor e sua multiplicação. Alguns mecanismos sugeridos como responsáveis pelos efeitos antitumorais foram 36 :

•  melhora da resposta imunológica;

•  ligação e degradação das células carcinogênicas;

•  alteração da microflora intestinal (qualitativamente e quantitativamente);

•  produção de componentes antitumores e antimutagênicos no cólon.

Evidências em humanos:

A mortalidade por câncer de cólon está em segundo lugar após câncer de pulmão em homens e de mama nas mulheres. A dieta é um fator importante que influencia o risco do câncer de cólon, com relação em mais de 75% dos casos 45 .

Quatro mecanismos foram sugeridos como responsáveis pelos efeitos antitumorais dos lactobacilos, especialmente os L. casei Shirota : Inibição da atividade das enzimas relacionadas à carcinogênese e produzidas pelas bactérias intestinais, Ligação de pirolisatos mutagênicos potentes aos corpos celulares, Supressão urinária, da atividade mutagênica derivada dos alimentos; e Imunomodulação. Os três primeiros mecanismos envolvem redução de atividade mutagênica e ofertam maior impacto em órgãos relacionados ao processo digestório, como a bexiga, o cólon e o reto.

•  Câncer de cólon:

Há evidências de que o consumo diário de leite fermentado com Lactobacillus e Bifidobactérias reduz a incidência de câncer de cólon em humanos.

A terapia simbiótica (uso associado de pré e probióticos) tem demonstrado eficácia na prevenção do câncer intestinal, embora o uso de probióticos isoladamente não tenha comprovação científica 45,46,47 .

O efeito antitumoral do L.casei Shirota após administração parenteral pode ser determinado por meio do aumento da imunidade não-específica e também específica a tumores do hospedeiro, pela produção de citocinas após ativação de macrófagos e linfócitos T, e pela estimulação das células natural Killer. O efeito antitumoral do L. casei Shirota após a administração oral também pode ser determinado por efeito imunopotencializador, que foi estudado em várias investigações.

Sawamura et al 48 determinaram a atividade antural Killer e a resposta à fitohemaglutinina em linfócitos obtidos do sangue periférico e linfonodos regionias, antes e depois da ressecção do tumor em pacientes com câncer de cólon, tratados com um preparação contendo L.casei Shirota (na proporção de 10 10 células/g) por 10 dias consecutivos até a véspera da cirurgia. Um outro grupo de pacientes permaneceu sem tratamento como grupo-controle. O tratamento mostrou que não houve alteração significativa na atividade natural Killer e na resposta à fitohemaglutinina. Entretanto, a análise citométrica do fluxo dos subconjuntos de linfócitos apresentou um aumento de células T helper e células natural Killer, e uma diminuição de células T supressoras no sangue periférico dos pacientes que receberam a preparação.

•  Câncer de bexiga:

Os tumores de bexiga são tumores malignos que se originam na bexiga e diferentes tipos são descritos pela sua profundidade de acometimento. Os homens são cerca de três vezes mais suscetíveis aos tumores de bexiga que as mulheres, e quanto maior a idade maior a incidência.

Existem três tipos de tumores de bexiga: Tumor de células transicionais, Carcinoma espinocelular e Adenocarcinoma. Tanto os tumores de células transicionais como os carcinomas e adenocarcinomas podem se metastatizar, isto é, se espalhar pelo organismo, caracterizando uma doença avançada. Quando o tumor cresce e invade os tecidos que envolvem a bexiga (útero e vagina na mulher e próstata no homem), é chamada de doença localmente avançada. A doença também pode se espalhar para linfonodos próximos e/ou fígado, ossos e pulmões, se denominando de metástases à distância.

A ressecção transuretral constitui o tratamento padrão para carcinoma superficial de células de transição da bexiga e obtém uma elevada taxa de cura primária. Este procedimento cirúrgico está associado a elevada taxa de recorrência e/ou recorrências repetidas, o que constitui sério desafio para os urologistas apesar do uso de quimio e imunoterapia.

O Lactobacillus casei , consumido em torno de 10 10 UFC, três vezes ao dia, por um ano, aumentou a imunidade em indivíduos com câncer de bexiga 49 .

Aso et al 50,51 conduziram dois estudos clínicos para avaliar o efeito preventivo de uma praparação de Lactobacillus (contendo L casei Shirota viva) sobre a recorrência de câncer de bexiga após ressecção transuretral (gráfico 1). O L casei Shirota mostrou possuir atividade imunopotenciadora e antitumoral na quantidade de 10 10 células/g, perfil de segurança estabelecido devido à longa aplicação clínica como agente modificador da função intestinal. As características clínicas dos indivíduos diferiram significativamente entre os dois grupos de tratamento em relação ao grau, estágio e tamanho do tumor. Concluíram que a preparação com lactobacilos prolongou significativamente o período de recorrência de câncer de bexiga após ressecção transuretral, sem prejudicar a qualidade de vida dos pacientes.

Gráfico 1 – Efeitos da administração oral de L. Casei Shirota sobre a recorrência de câncer de bexiga

Placebo

L casei Shirota

 

Compilado de ASO Y. e AKAZA H. Prophylactic effect of a Lactobacillus casei preparation on the recurrence of superficial baldder cancer: Urol. Int., 49, 125-129 (1992). ASO Y. et al. Preventive effect of a Lactobacillus casei preparation on the recurrence of superficial bladder cancer in a double-blind trial: Eur.Urol., 27, 104-109 (1995).

Considerações Finais:

Nos últimos anos, esforços significativos na área da pesquisa permitiram uma melhor compreensão das relações entre os microorganismos intestinais e a saúde. Já foi comprovado que preparações contendo probióticos podem alterar a composição ou a atividade da microflora intestinal; porém há ainda um longo caminho a ser percorrido pela ciência, uma vez que ainda não existem conclusões definitivas (em humanos) sobre a ação dos probióticos no tratamento do câncer, bem como a freqüência e quantidade a serem ingeridos.

E vidências científicas definitivas comprovando o potencial dos probióticos na melhora da qualidade de vida dos portadores de câncer é tema promissor e de grande expectativa científica.

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Sites pesquisados:

www.yakult.com.br
www.danone.com.br

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